The Evolving Role of CD8+CD28- Immunosenescent T Cells in Cancer Immunology

Functional, tumor-specific CD8+ cytotoxic T lymphocytes drive the adaptive immune response to cancer. Thus, induction of their activity is the ultimate aim of all immunotherapies. Success of anti-tumor immunotherapy is precluded by marked immunosuppression in the tumor microenvironment (TME) leading to CD8+ effector T cell dysfunction. Among the many facets of CD8+ T cell dysfunction that have been recognized-tolerance, anergy, exhaustion, and senescence-CD8+ T cell senescence is incompletely understood. Naïve CD8+ T cells require three essential signals for activation, differentiation, and survival through T-cell receptor, costimulatory receptors, and cytokine receptors. Downregulation of costimulatory molecule CD28 is a hallmark of senescent T cells and increased CD8+CD28- senescent populations with heterogeneous roles have been observed in multiple solid and hematogenous tumors. T cell senescence can be induced by several factors including aging, telomere damage, tumor-associated stress, and regulatory T (Treg) cells. Tumor-induced T cell senescence is yet another mechanism that enables tumor cell resistance to immunotherapy. In this paper, we provide a comprehensive overview of CD8+CD28- senescent T cell population, their origin, their function in immunology and pathologic conditions, including TME and their implication for immunotherapy. Further characterization and investigation into this subset of CD8+ T cells could improve the efficacy of future anti-tumor immunotherapy

Recurrent glioma clinical trial, CheckMate-143: the game is not over yet

Glioblastoma (GBM) is the most common, and aggressive, primary brain tumor in adults. With a median patient survival of less than two years, GBM represents one of the biggest therapeutic challenges of the modern era. Even with the best available treatment, recurrence rates are nearly 100% and therapeutic options at the time of relapse are extremely limited. Nivolumab, an anti-programmed cell death-1 (PD-1) monoclonal antibody, has provided significant clinical benefits in the treatment of various advanced cancers and represented a promising therapy for primary and recurrent GBM. CheckMate 143 (NCT 02017717) was the first large randomized clinical trial of PD pathway inhibition in the setting of GBM, including a comparison of nivolumab and the anti-VEGF antibody, bevacizumab, in the treatment of recurrent disease. However, preliminary results, recently announced in a WFNOS 2017 abstract, demonstrated a failure of nivolumab to prolong overall survival of patients with recurrent GBM, and this arm of the trial was prematurely closed. In this review, we discuss the basic concepts underlying the rational to target PD pathway in GBM, address implications of using immune checkpoint inhibitors in central nervous system malignancies, provide a rationale for possible reasons contributing to the failure of nivolumab to prolong survival in patients with recurrent disease, and analyze the future role of immune checkpoint inhibitors in the treatment of GBM

La flexibilidad en la jornada laboral en legislacion chilena y su influencia en la creacion de empleos

48 p.Las necesidades de la economía, han llevado al establecimiento de nuevos vínculos labores, que suponen nuevas relaciones entre trabajador y empleador, estas nuevas relaciones, son denominadas genéricamente flexibilidad laboral. Este amplio concepto abarca todas las posibilidades de reorganizar el funcionamiento de la empresa, así podemos hablar de flexibilidad en los sueldos, en la contratación, en la prestación de los servicios,o en la jornada de prestación de estos. Por ello en una primera delimitamos este amplio concepto. Intentamos mas tarde hacer un recorrido por nuestra normativa, en lo referido a la regulación de la jornada laboral en Chile, la forma en que esta delimitada, considerando sus diversos aspectos. Luego de ello en esta memoria, se hace un análisis de aquellas disposiciones de nuestra normativa que nos parecen ser una manifestación de jornada de trabajo flexible y sus influencias en el empleo

CART Immunotherapy: Development, Success, and Translation to Malignant Gliomas and Other Solid Tumors

T cell chimeric antigen receptor (CAR) technology has allowed for the introduction of a high degree of tumor selectivity into adoptive cell transfer therapies. Evolution of this technology has produced a robust antitumor immunotherapeutic strategy that has resulted in dramatic outcomes in liquid cancers. CAR-expressing T-cells (CARTs) targeting CD19 and CD20 have been successfully used in the treatment of hematologic malignancies, producing sustained tumor regressions in a majority of treated patients. These encouraging results have led to a historic and unprecedented FDA approval of CTL019, Novartis' CAR T-cell therapy for the treatment of children and young adults with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia (ALL). However, the translation of this technology to solid tumors, like malignant gliomas (MG), has thus far been unsuccessful. This review provides a timely analysis of the factors leading to the success of CART immunotherapy in the setting of hematologic malignancies, barriers limiting its success in the treatment of solid tumors, and approaches to overcome these challenges and allow the application of CART immunotherapy as a treatment modality for refractory tumors, like malignant gliomas, that are in desperate need of effective therapies

Implementacion de mejora en la utilizacion del espacio fisico y optimizacion del manejo de la bodega de Merchandising de Comercial Chiletabacos S.A

124 p.En la actualidad el Departamento de Logística, de Comercial Chiletabacos S.A. junto con el Departamento de Merchandising, de Chiletabacos S.A., estiman que la gestión llevada a cabo en Bodega de Merchandising, tanto en la parte administrativa como en sus procesos (recepción, almacenamiento y despacho), se están realizando de forma inadecuada. Esta mala gestión esta provocando grandes problemas en lo que respecta a la disposición final de los productos, los cuales quedan depositados en cualquier área de la Bodega, sin un sentido lógico, lo cual impide detectar fácilmente los productos al momento de preparar un pedido, provocando demoras en los despachos. Otro gran problema es el mal uso de los espacios en Bodega de Merchandising, lo cual esta directamente ligado al problema anterior, provocando gran ineficiencia en el almacenamiento de los productos y perdidas del 100% del espacio útil de la Bodega de Merchandising. Ante esta situación, se procede a identificar todos los productos presentes en la Bodega de merchandising y clasificarlos como vigentes (35%) y no vigentes (75%), entre estos últimos se catalogaron como reutilizables (20%) y no reutilizables (80%) los cuales debieron ser destruidos y retirados de la Bodega, liberando un 40% de espacio útil. Posteriormente se identificaron zonas estratégicas para almacenar los productos y ordenarlos de acuerdo a su índice de rotación e importancia (clasificación ABC), además se crearon pasillos de circulación y de fácil acceso a los productos. Finamente se actualizo el inventario en la base de datos y se reorganizó todo la información concerniente los procesos que se desarrollan en la Bodega De Merchandising, de Comercial Chiletabacos

Immunologic and gene expression profiles of spontaneous canine oligodendrogliomas

Malignant glioma (MG), the most common primary brain tumor in adults, is extremely aggressive and uniformly fatal. Several treatment strategies have shown significant preclinical promise in murine models of glioma; however, none have produced meaningful clinical responses in human patients. We hypothesize that introduction of an additional preclinical animal model better approximating the complexity of human MG, particularly in interactions with host immune responses, will bridge the existing gap between these two stages of testing. Here, we characterize the immunologic landscape and gene expression profiles of spontaneous canine glioma and evaluate its potential for serving as such a translational model. RNA in situ hybridization, flowcytometry, and RNA sequencing were used to evaluate immune cell presence and gene expression in healthy and glioma-bearing canines. Similar to human MGs, canine gliomas demonstrated increased intratumoral immune cell infiltration (CD4+, CD8+ and CD4+Foxp3+ T cells). The peripheral blood of glioma-bearing dogs also contained a relatively greater proportion of CD4+Foxp3+ regulatory T cells and plasmacytoid dendritic cells. Tumors were strongly positive for PD-L1 expression and glioma-bearing animals also possessed a greater proportion of immune cells expressing the immune checkpoint receptors CTLA-4 and PD-1. Analysis of differentially expressed genes in our canine populations revealed several genetic changes paralleling those known to occur in human disease. Naturally occurring canine glioma has many characteristics closely resembling human disease, particularly with respect to genetic dysregulation and host immune responses to tumors, supporting its use as a translational model in the preclinical testing of prospective anti-glioma therapies proven successful in murine studies

La enfermedad de Chagas y sus repercusiones en la salud de los pacientes en Latinoamérica

El objetivo de la presente revisión es describir las principales implicaciones de la enfermedad de Chagas en la salud pública e individual de los pacientes latinoamericanos con el propósito de integrar información relevante y aportar un conocimiento significativo sobre dicha temática. Se realizó una monografía de compilación sistematizada en la cual se integran conocimientos provenientes de fuentes como artículos de revisión bibliográfica, textos guías, consensos y artículos científicos. Se evidencia que la enfermedad de Chagas es un problema de salud pública que genera elevados costos y afecta principalmente a poblaciones de bajos recursos y áreas rurales. Además, tiene un gran impacto en la salud individual, provocando afecciones como la miocardiopatía, cuyas manifestaciones tempranas son alteraciones asintomáticas en el ecocardiograma y anormalidades de la conducción, mientras que, en etapas finales se presentan alteraciones propias de la miocardiopatía dilatada. Por otro lado, un porcentaje de pacientes chagásicos desarrolla complicaciones digestivas como el megacolon y megaesófago, debido a una alteración del sistema nervioso entérico que genera úlceras, constipación crónica y aumento del tiempo del tránsito esofágico, entre otras. Se encontró una asociación entre la miocardiopatía chagásica y el síndrome metabólico, dado que esta última produce alteraciones inmunitarias y endocrinas, que podrían ser factores importantes en el desarrollo de la patología cardiaca y, adicionalmente, varios estudios demuestran una mayor prevalencia de síndrome metabólico y de sus componentes en individuos con Chagas crónico. Sin embargo, aún se requieren estudios con una mayor potencia estadística que comprueben una relación causal.PregradoMedic

Propuesta de optimización de una línea de producción de soluciones paranterales de gran volumen (SPGV) aplicando herramientas Lean Manufacturing en un laboratorio farmacéutico

Hoy en día la industria farmacéutica se enfrenta a un mercado cada vez más competitivo, esto sumado a los constantes cambios tecnológicos, han hecho que las empresas del sector tomen medidas que les permita mantenerse vigentes en el mercado, pues, no solo basta con tener productos de alta calidad y un menor precio que sea competitivo en el sector farmacéutico, sino también, una diferenciación frente a sus competidores. La diferenciación, no debe implicar únicamente en invertir en maquinarias, almacenes con mejores ubicaciones, etc., sino también, en reducir los costos de fabricación, que se han ido incrementando con el tiempo y que en la empresa objeto de estudio, no ha sido la excepción. Es por ello que se plantea optimizar las líneas de producción utilizando herramientas Lean Manufacturing. El presente trabajo tiene por objetivo desarrollar una alternativa de optimización para una línea de producción de soluciones parenterales de gran volumen aplicando Lean Manufacturing, buscando ante todo eliminar desperdicios o redundancias propios del proceso productivo. Las pautas expuestas no tienen la intención de desarrollar todos los temas con detalle, más bien se presentan en el contexto general exponiendo un orden, pues cada uno de ellos es mucho más extenso y profundo. Para este caso, solo se tomarán en cuenta aquellos que permitan optimizar la línea de producción objeto de estudio. El análisis nace de uno de los indicadores más importantes del laboratorio farmacéutico, el OEE (Efectividad Total de los Equipos), el cual muestra que la línea 1 de producción presenta una baja eficiencia, ya que existen tiempos muertos que afectan la disponibilidad de los equipos, esto debido a tiempos perdidos por paros no planificados que generalmente son averías y variaciones en los setups (cambio de formato, ajustes, limpieza y documentación entre lote y lote). A partir de los datos históricos obtenidos del periodo 2019 como los tiempos de producción, limpieza, ajustes, tiempos de paro y OEE, se observaron variaciones negativas comparados con los tiempos estándares, sobre todo en los paros no planificados. Para identificar las causas raíz de dichas variaciones se usó el diagrama de Ishikawa, diagrama del árbol y business model canvas. Como resultado se identificaron problemas en cuanto al método y a la maquinaria. Lo primero se debe a que no se encuentran estandarizadas las actividades de limpieza y setups, pues estas actividades se realizan de acuerdo a la experiencia de cada trabajador. Y respecto a la maquinaria, el problema es que el personal operativo no está debidamente capacitado en cuanto al mantenimiento de los equipos. Es por ello, que se están sugiriendo implementar diferentes capacitaciones para que el personal conozca a mayor detalle las competencias y exigencias de su puesto de trabajo. En el análisis financiero que se realizó al proyecto pudimos concluir que la inversión en la implementación de las herramientas de Lean Manufacturing es viable ya que genera el retorno de la inversión en menos de año y medio, así mismo, en el análisis de sensibilidad y riesgo del proyecto, considerando los escenarios esperados, optimistas y pesimistas se deduce que el riesgo en invertir es mínimo lo que hace que sea más atractivo para la alta gerencia. En base a lo antes expuesto, se propone la utilización de herramientas Lean Manufacturing para resolver los diferentes problemas encontrados. La implementación de cada herramienta permitirá una mejora notable en los resultados que beneficiará directamente a la empresa. Cuyas mejoras y buen uso crearán una cultura basada en la mejora continua y por consiguiente una mejor calidad del producto.Trabajo de investigaciónCampus Lima Centr

2019-2020 Third Annual Alumni Concert

20th Anniversary Concert Serie